Nature破解癌王生长关键：真菌由肠道入侵胰腺，定植增加3000倍，富集Malassezia菌
The following article is from 知几未来研究院 Author Nexbrio
近日，《Nature》刊载了来自纽约大学研究团队的最新研究，指出人体中的真菌与“癌王”胰腺导管腺癌发病有关。患有胰腺导管腺癌人和实验小鼠，其胰腺中真菌定植增加了约3000倍；尤其是显著富集了马拉色菌属Malassezia。
而采用广谱抗真菌药物治疗小鼠，可在30周内使胰腺导管腺肿瘤重量减少20%-40%，并提高化疗缩小肿瘤的能力。
该研究揭示了真菌在癌症发展中的重要作用，并为这种致命癌症的治疗带去了新的希望。
研究名称：Fungi accelerate pancreatic cancer
期刊：Nature
发表时间：2019年10月2日
IF：43.07
DOI:10.1038/d41586-019-02892-y
近日，《Nature》刊载了来自纽约大学研究团队的最新研究，指出人体中的真菌与“癌王”胰腺导管腺癌发病有关。具体来说，“肇事”的是一种叫做Malassezia的真菌，当它“抵达”胰腺，就会以“千倍速疯狂增长”，并最终促进胰腺导管腺癌发生。
胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma,PDA）是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，又被称作是“癌王”。
但目前临床应对“癌王”的治疗方法十分有限——只能通过外科手术切除，放疗、免疫治疗都没有帮助，且预后极差。加之，胰腺导管腺癌早期缺乏特异性症状、病情进展又非常迅速，很多患者发现时，已经进入晚期。因而，胰腺导管腺癌的发病率和死亡率几乎相当，五年生存率（即五年后仍旧存活的概率）还不到5%。
这也并非是胰腺导管腺癌第一次与微生物联系在一起。
今年8月，国际顶尖期刊《Cell》上一则研究曾报道了肿瘤中的细菌与胰腺导管腺癌间的密切关联：肿瘤中的细菌改变，以及这种改变对胰腺导管腺癌病人的生存时间及生存质量的直接影响。知几未来研究院对这一研究也有过详细解读。
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而此次这项研究的起点同样也是始于真菌群落的改变。
Aykut等人利用DNA测序技术对癌变胰腺中的真菌基因组标记物进行了追踪，结果发现，与健康的胰腺相比，患有PDA人和实验小鼠，其胰腺中真菌定植增加了约3000倍；且α-多样性和β-多样性也发现了显著改变。
随后，研究人员利用荧光标记法确定了这些真菌菌株源自于肠道——给小鼠肠道注射标记后的啤酒酵母菌，30分钟内即由小鼠肠道转移到胰腺。
而此前，真菌的这种位移从未被观察到过。
Malassezia与胰腺导管腺癌的发生和发展
尤其值得注意的是，无论是在人还是小鼠的PDA模型中，在渗透进肿瘤组织的真菌群落中都显著富集了马拉色菌属（Malassezia）。而采用广谱抗真菌药物（amphotericin B）治疗小鼠，可在30周内使PDA肿瘤重量减少20%-40%，并提高化疗缩小肿瘤的能力。
在缓慢进展和侵袭性的PDA模型中，消融支原体也能起到保护作用；不过这种保护作用对于Candida、Saccharomyces和Aspergillus几种真菌没有作用。
Malassezia是如何促进胰腺导管腺癌的？
简单来说，Malassezia对胰腺导管腺癌的促进作用，与一种叫做甘露糖结合凝集素（MBL）分子有关。
MBL是一种在肝脏中产生的可溶性蛋白质，能够与微生物表面的碳水化合物结合，来激活血液中的补体级联反应——这种补体级联反应具有多种免疫功能，如激活免疫细胞来摄取和杀死真菌及其他病原体；通过促炎途径刺激包括癌细胞在内的细胞的生长、存活和运动等。
而Malassezia能够与上述补体级联系统相互作用，从而促进胰腺炎症，来加速PDA的进展。
当小鼠缺乏MBL或补体级联关键成分C3时，即使胰腺中存在Malassezia，PDA的进展也会延迟。这也进一步说明了Malassezia与补体级联系统的密切关联。
Malassezia并非这一研究的终点
实际上，Malassezia与人类的关系还是相当密切的。
在哺乳动物和人体的皮肤共生真菌中，80%-90%以上的都是Malassezia；因而，此前有关Malassezia的研究也多是集中在头皮屑、特应性皮炎、皮癣等与皮肤疾病相关的的研究中。
而此次，Aykut团队的研究结果，揭示了真菌在癌症进展中的一个过去从未被重视的作用，并提出了潜在治疗方案。这意味着，对特定人群的微生物群落进行改善，或将极大助力PDA这种致命癌症的治疗。
“我们的下一个目标是确定哪些物种与癌症最为相关，以便在未来尝试用靶向抗真菌药物减缓肿瘤生长”，联合作者Smruti Pushalkar博士说。
据悉，接下来该团队将围绕MBL和补体系统在PDA进展期间如何与免疫系统的其余部分整合；真菌和肿瘤之间复杂的相互作用；以及这种作用是否与已知的促进PDA进展的细菌相互作用有关，展开进一步研究，以期为治疗干预提供更多信息。
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